克罗恩病发病机制的“冷链假说“：真凶可能藏在我们的冰箱里
Dr.X陪您读的第832篇文章
克罗恩病发病机制的“冷链假说“: 真凶可能藏在我们的冰箱里
文献来源: J Crohns Colitis. 2021 Apr 6;15(4):678-686
特别声明: 本文属于医学专业文章，仅供医疗专业人员学术交流。不适合作为非专业人士疾病教育或科普用途。
炎症性肠病（IBD）是一种比较复杂的胃肠道疾病，也是目前消化疾病领域的研究热点。
克罗恩病(CD)是一种慢性肠道炎症性疾病，全球有数百万患者。
CD常常在年轻人群中发病，目前无法治愈会持续患者的一生，需要长期、积极且昂贵的药物和手术治疗，已经成为了全球性的公共卫生问题。
目前已经认识到，环境和遗传因素参与了CD疾病的发展，但CD的病因仍然未知。
在最近的几十年中，重大技术进步导致了各种“组学”蓬勃发展，这使得研究者在更多复杂的维度详细描述CD这种疾病。
但不幸的是，到目前为止研究人员仍未能找到CD具体病因。可能有必要重新思考CD的病因假说。
当前，可以从以下几个方面来衡量和比较科学假说。
首先，假说必须可以用科学方法检验。换句话说，所有目前观察到的CD疾病特征，都必须符合这一假说。
第二，假说必须是逻辑简单的。理想情况下，单一假说必须提供完整的因果关系链，要尽可能少地留有空白。
第三，假说必须具有广泛的解释范围，可以解释从分子到宏观的大量现象，从不同来源和尺度来进行观察。
第四，假说必须对未来的实践具有实际意义。
在2003年，研究者提出了CD病因的“冷链假说”。
具体来说，“冷链假说”认为工业和家庭制冷的发展，导致人们经常暴露于在寒冷环境中生长的细菌。而这些细菌（尤其是耶尔森氏菌），被认为会在遗传易感人群中诱发肠道炎症加剧。
随着20年以来大量新研究证据的出现，研究者准备更新和完善这一理论，回顾流行病学、临床、病理学、微生物学和分子生物学的最新研究数据。
我们将从四个主要的、无可争议的疾病观察开始，充分解释背后可能的原因：
1.CD与现代西方生活方式有关；
2.营养干预措施至少可以暂时减轻肠道炎症；
3.小肠和/或结肠炎症呈现透壁性病变，肠系膜脂肪增厚，还有肉芽肿；
4.部分与固有免疫相关的基因，在CD易感性中发挥作用
下面将针对上述4个观察结果，结合最近发表的研究文献，进行“冷链假说”的逻辑分析。
一、流行病学数据是否与“冷链假说”相符？
CD与西方现代生活方式有关，这是确凿无疑的。如果冷链假说是正确的，则CD的出现必须与工业和家用制冷的发展过程相一致。
下图比较了一些国家每年CD发病率和家庭制冷设备使用率，这些变量之间存在时间相关性。
需要指出的是，在上述国家/地区，克罗恩病不是在开始销售冰箱时就马上出现，而是在大约50％的家庭配备了制冷设备后才出现。
数学建模的结果可以提供解释。通过分析可以发现时间相关的CD发病率曲线。从环境变化对人群的影响来看，该模型表明仅当大约50％的普通人群暴露于危险因素时，才会观察到CD发病率的显著增加。
由于冰箱出售数量是人群暴露于冷藏食品的标志，因此CD发生率的时间演变和家用制冷的发展似乎是吻合的。
尽管流行病学研究存在方法学局限性，并且不能正式证明冷藏在CD发病过程中的作用(相关性并不是因果关系)，但结果与“冷链假说”相符。
二、营养疗法对我们有什么启示？
早在1973年Voitk首次提出了CD的营养疗法，包括通过口服和/或特定途径，给予患者液体配方营养6-8周治疗。
肠内营养疗法的配方很多，包括各种来源的蛋白质，以及基本营养要素。关键是CD的营养疗法通常是排他性饮食，患者需要停止常规饮食，以营养制剂作为唯一饮食替代。
营养疗法对CD是有效的。尤其是在儿童CD患者中，肠内营养的疗效可以媲美糖皮质激素。但成人CD患者中疗效较差，可能是由于难以忍受长时间流质饮食和/或更复杂的疾病表型所致。
营养治疗可以在几天之内减轻消化道症状和炎症反应，促进黏膜愈合，达到深度缓解。
但是，营养治疗要求CD患者严格禁止正常饮食，一旦恢复日常饮食（即使是少量饮食），肠道炎症也会立即恢复。
完全肠内营养疗法的作用机制仍然未知。有学者认为营养液配方可能具有直接的抗炎能力，但这不能解释不同配方的肠内营养产品都具有相似的功效。
此外，似乎也不太可能是特定食物过敏原的作用，因为营养粉的配方包括各种来源的蛋白质。而且至今也没有发现特定的食物与CD发病存在直接的关系。
为了解释食物与CD之间的关系，研究者经常分析现代西方生活方式和饮食。
动物模型的研究结果显示，饮食不均衡会导致结肠炎的风险增加。从这个角度来看，营养治疗可以重新恢复食物成分的平衡。
现代西方饮食通常含有较高数量的脂肪、精制糖和动物蛋白，纤维的含量较低。但上述食物成分在CD发病中是否发挥的作用，已经受到质疑。
研究未证实速食糖、纤维与CD的发病存在相关性。而且肠内营养产品也不包含纤维。尽管怀疑动物蛋白是CD发生的危险因素，但目前缺乏直接的相关性证据。
实际上，目前用于治疗CD的不同肠内营养配方制剂，在营养成分的数量和比例上都存在差异，但从宏观营养素平衡的角度来看，肠内营养疗法类似于患者的自然饮食。
目前，通过平衡饮食来改善CD疾病的支持证据不多，尤其是缺乏特定食物成分与CD疾病的直接关系。
因此，工业化食品是否在CD发病机制中产生重大影响，目前仍存在疑问。
在发达国家，超加工食品占食品总量约16％，占每日消耗卡路里的33％。在工业食品生产中越来越多地使用的食品添加剂很可能具有促炎作用。
一些食品加工过程中的微粒（如二氧化钛和硅酸铝）能够蓄积在消化道组织中，增加肠道渗透性和促进局部炎症。食品乳化剂和增稠剂（包括卵磷脂、角叉菜胶、羧甲基纤维素和聚山梨酯），已被证明会增加动物患结肠炎的风险。
总体来说，食品添加剂可能会通过改变肠道菌群或改变肠道屏障，在肠道炎症中发挥作用。
但应注意的是，大多数用于CD治疗的肠内营养配方制剂，也都含有上述食品添加剂，但肠内营养制剂治疗CD是有效的。
而且，无论其添加剂的含量如何，不同配方肠内营养制剂在治疗CD方面的疗效大致相似，这表明CD患者无需在饮食中剔除这些食品添加剂。
而且，最近的一项前瞻性队列研究未发现超加工食品与CD患病之间存在相关性。
尽管如此，工业食品已成为CD病因学研究中越来越热门的话题。在CD患者的饮食推荐中也提到尽量减少工业加工食品的摄入。
三、CD与冷藏食品有关吗？
食品工业化不仅涉及食品加工，还涉及产品包装、运输和保存方法。在这种情况下，家用和工业制冷的发展或许可以解释食物与疾病之间的联系。
在某些情况下，我们日常生活中一半以上的食物都是冷藏的（包括天然食品和制成品）。
食品冷藏的作用并不体现在食物营养质量的变化。相反，冷藏应该被视为促进外源性危险因素暴露的环境因素。
在冷藏的环境中，食物中某些特定的细菌可能会发生明显的变化。这些细菌在高于30°C的
环境中可以快速繁殖，但在接近或低于0°C的温度下仍能生长，包括李斯特菌、荧光假单胞菌和耶尔森氏菌。
尤其是关于耶尔森氏菌，已经在CD患者中积累了一定的研究证据。
耶尔森氏菌属广泛存在于环境中，特别是在淡水河流和湖泊中。耶尔森氏菌对人类的主要污染源是食物。
通常情况下，耶尔森氏菌在肉类、家禽、生蔬菜、鱼类和海鲜、糕点、原料奶等中都可以发现。样品的污染率很高，在10％到75％之间。
因此可以得出结论，人类可能经常通过食物接触耶尔森氏菌，而最常被耶尔森氏菌污染的食品是肉类产品。
耶尔森氏菌的污染涉及到食物生产、运输、储存和制备的各个环节。腌制、干燥或熏制的肉不易被污染，高温烹饪很容易杀死细菌。
耶尔森氏菌能够在冷藏温度和真空包装中生存和增殖。因此，在工业生产、运输或家庭存储过程中，食品被耶尔森氏菌污染似乎很普遍。
但是，我们对一般人群实际暴露于耶尔森氏菌的情况知之甚少，因为这种细菌很难通过培养鉴定。大多数国家并不强制性要求进行食品中耶尔森氏菌监测。
因此，目前关于耶尔森氏菌来源的信息非常不完整，受污染食物的数量可能被严重低估。
但是，肠内营养制剂可以有效地排除冷冻/冷藏食品的影响。营养配方以无菌成分或粉末为基础，在配制和存储过程中也不太涉及冷藏。

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