单核巨噬细胞自噬在肝病中的作用研究进展

药学研究,

•

Journal

ofNo.5

Pharmaceutical40

Research

2021

Vol.

・

319

・

单核/巨噬细胞自噬在肝病中的作用研究进展

李敏

，，

沈琴

王晓萍

，

强磊

(中国药科大学基础医学与临床药学学院

，江苏南京

211198

)

摘要:

肝脏是机体重要器官之一其免疫功能对维持机体稳态至关重要病理状态时

，

。

，

不同来源的巨噬细胞表

型会发生改变继而发挥不同的作用

，

，

影响肝脏正常功能大量研究揭示巨噬细胞几乎所有的功能都与自噬有密

。

切联系

：

巨噬细胞分化和诱导极化、巨噬细胞自噬在肝病中的作用是目前的研究

细胞因子的释放和炎症反应等

。

热点

，

逐渐成为预防和治疗肝病的潜在重要靶点

，

本文就单核巨噬细胞自噬在肝病发生发展中的作用进行了总结

/

讨论

。

关键词

：

单核自噬

/

巨噬细胞

；

;

肝损伤

；肝纤维化

中图分类号A 05-0319-005

:

R575

文献标识码:

文章编号

：

2095-5375

(2021)

doi

：

10.13506/.2021.05.008

Research

progress

onthe

effects

of

monocyte/macrophage

autophagy

in

liver

diseases

LI

Min

,, WANG

,

SHEN

Qin

Xiaoping

QIANG

Lei

(

School

of

Basicand,University 211198

MedicineClinical

Pharmacy

China

Pharmaceutical

,Nanjing

3

China

)

Abstract

:

The whole

immunestate

of is of

functionto

the

liverhomeostasis

crucialthe

maintainpathological

a

,

macrophages ­

from functionof

variousaffecting

sourcesliverstudies

in

play

different

rolesthe

,

normal

usindica

tedsuch

that

macrophages differentiationand ­

almost

functionsautophagyas

of of

are

closelyrelatedmacro

to

,

polarization

phage

,

release

ofof

autophagyin

cytokines

andmacrophage

inflammatory

is

currenthotspot

toresearch

the

role

liver

and ­

diseasesgradually

,

and

itre

haspaper

become

apotential

targetpreventiontherapy

liver

forthe

of

viewed

the

effect

of

monocyte/macrophage

autophagy

in

liver

disease.

Key

words

: ;

Monocyte/macrophage

;;

Autophagy

Liver

injury

Liverfibrosis

肝脏作为机体重要器官之一

，

发挥着代谢调控

、疗肝病的潜在重要手段

营养储

。

本文主要综述了自噬的过程

、

自噬对巨噬细胞功能的调

控作用以及巨噬细胞自噬在不同肝脏相关疾病发生发展中

存和解毒作用

，

肝脏的免疫功能对维持组织和机体的稳态至

关重要

。

当肝脏免疫失调时

，

来自外界具有危险性的刺激或

适当免疫机制会导致病理性炎症

，

机体更易受到慢性感染

、

自身免疫性疾病和恶性肿瘤相关的肝脏疾病的侵扰。

［

1

］

肝

的作用

。

1

自噬的过程

脏巨噬细胞因其在体内稳态平衡和肝病中的重要作用受到在此过程中,

细胞自噬是一种机体必要的。

、

保守的过程

越来越多的关注

。

枯否细胞大分子复合物和外来异物等在内

(Kupffer

cells,KC)

是肝脏驻留细胞器

包括可溶性蛋白质

巨噬细胞2

［

］功

,

约占肝脏非实质细胞的

35%,

具有

“

哨岗

”

能

，

在肝脏发生病变时

,

促炎性单核细胞会转变为巨噬细胞

(

monocyte

derived

macrophage

,

MDM

)

并大量涌入肝脏组织

，

、

、

的细胞中各种成分进行自我降解和代谢

，

俗称为

“

自食

”

(

self-

eat)

［

10

］

。

这种细胞内代谢过程在机体稳态中发挥必不可少的

作用例如癌症

，

其功能障碍参与了多种疾病的发生发展

，

、

感

参与肝病的发生发展

［

3-4

］自噬在肝脏中的作用已有众多"

。。

研究

［

5-7雷帕霉素靶蛋白复合物

］］

,

而巨噬细胞自噬在肝病中的作用是目前的研究热步

染性炎症以及心血管疾病等

［细胞自噬发生过程有

-14

］

5

［

'

5-17

:1(mechanistic

①

自噬诱导

:

target

of

rapamycin

complex

1,

mTORC

1)

活性被抑制

,

触发自噬

点

。［

与自噬在其他疾病中的作用具有两面性不同

8-9

］

,

巨噬

细胞自噬在肝脏相关疾病中发挥的保护作用被人们视作治

基金项目

：

中国博士后科学基金

(

No.2019M652035)

作者简介

:

李敏药理学

,,

女

，：：

研究方向

E-mail

minLee@

相关基因

(

autophagy-related

genes

,

ATG

)

13(

-ATG1/ULK1

Unc

通信作者

:,Tel,E-mail

强磊药理学

，，

男教授

，，：：：

博士生导师

研究方向

************

lqiang@

-

320

-

药学研究

"J

ournal

of

Pharmaceutical

Research

2021No.5

Vol.40

,

-51

like

autophagy

activating

kinase)

-ATG17

复合物形成并启

在机体稳态生理条件下巨噬细胞普遍存在于各

，

单核

/

种组织和体腔中

，

是先天免疫的重要组成部分之一

，

参与多

动自噬

「

I8-I9］激酶

；

②

成核

：

皿类磷酸肌醇

3

(

class

皿

phos­

phoinositide

3-kinase,PI

3

K/Vps34)-ATG6/Beclin1

复合物介导

种慢性炎症和相关病理过程集落刺激

「

23-24

］

。

有研究表明

，

前自噬体结构

(

pre-autophagosome

structure

,PAS)

形成

;③

自噬

因子

2 2

(

colony

stimulatingCSF2/GM

factor

,

-

CSF

)

可激活

mTOR

信号通路

，

抑制自噬

，

从而促进小鼠髓系祖细胞分化

体延伸复合物在泛素活化酶

:

ATG12-ATG5-ATG16

E1

和

E2

样酶和

ATG7LC3/ATG8

ATG10

的作用下形成

,

前体经由加工

为巨噬细胞25

(;

见图

1)

「

］

小鼠造血系统敲除

Xtg7(

Atg^T"

；

Vav-Cre)

可导致循环外周血和组织驻留髓祖细胞数量增

修饰为

LC3-I

和

LC3-II,

参与自噬体膜的延伸扩张

;

④

自噬体

成熟

「

勿

：

自噬体与溶酶体融合形成自噬溶酶体以上结果都证明抑制自噬可以促进造血干细胞和

，

内吞体分选

。

复合物

(

endosomal(

sortingcomplexes

required

for

transport

ES-

CRT)

、

Ras

样

酶］

GTP

(

Ras-like

GTPases,Rabs)

「

2I

、

溶酶体相

加

「

26-27

］

祖细胞分化为巨噬细胞

。

然而

，

小鼠髓系敲除

Atg7

(

Atg7Lyz-Cre)

fl

o

"

/yZo

"

；

与野生型小鼠相比外周血并无明显骨

关膜蛋白

1(

LAMP

lysosomal-associated

membraneproteinl

,

1)

、

LAMP2

等参与了此过程

⑤

自噬体裂解

。

有两种基因修饰小鼠

髓增殖

，

可能是由于髓系细胞仅限于粒细胞

、

单核细胞和成

熟巨噬细胞

，

而包括干细胞和祖细胞在内的早期造血干细胞

仍旧保持了完整的

Atg7

等位基因

「

28

］

。

另外有研究表明自噬

模型可用于自噬的体内研究

:

““

自噬缺失小鼠

”

和

自噬监测小

鼠

”

「

22

］

。

评价自噬在体内发挥的作用与自噬过程监测对于更

好地利用自噬诊断和治疗人类疾病具有重要意义

。

2

自噬在单核

/

巨噬细胞中的作用

阻止了单核细胞的凋亡

，

促进了单核细胞分化为巨噬细

胞

「

29

］

。可见自噬在巨噬细胞成熟分化的不同阶段起到了不

同的作用,具体机制有待进一步阐明

。

—promote

►

Ly6C

l0W

monocyte

Blood

―

| inhibit

…

a

secret

Non-lymphoid

tissue

Ly6C

hi

monocyteA

Autophagy

Tissue-resident

macrophage

(Ifthe

open.)

niche

is

i

-------------------Autophagy

2

；

MIF,IL-1a,

IL-ip (liver

injury)

CCL5,CXCL10(fatty

liver)

)'命

CC

L

k.

6

,

Ly6C

l0W

macrophage/TAM

Cathepsin

S

Ly6C

hi

macrophage

图自噬对骨髓来源的巨噬细胞功能的调控

1

自噬除了与巨噬细胞的成熟分化相关外

,

也对其诱导极

化具有重要意义骨髓来源的巨噬细胞

。

(

bone derived

marrow

macrophages

,)

BMDM，

向

M2

型极化依赖于自噬

并由核因子

kk

B(

nuclear

factor

kappa-B

,

NF-

B)

自噬性降解介导

，

该过程

MIF

)

是一种由巨噬细胞表达的促炎性细胞因子

。

巨噬细胞

Atg5

被抑制后

，

由单核细胞和巨噬细胞分泌的

MIF

增多

，

此

过程依赖于线粒体活性氧34

「

］

。

AtgL

o

;

Lyz-Cre

小鼠在受

到结核杆菌感染后

IL-1a

、和

IL-12

CXC

趋化因子

1(C-X-C

Motif

Chemokine

Ligand

1,

CXCL1

)

都升高

,

但是公认的促炎

依赖

p62/SQSTM1

「「

30-3I

］

。

Roca

等

32

］

的研究发现肿瘤微环境

中趋化因子

2(CC

chemokine-2,CCL2)

和白细胞介素

6(in-

terleukin

6,IL-6)

增强了自噬

,

促进了人外周血来源的髓系

性细胞因子干扰素和肿瘤坏死

Y

(

interferon

y

,IFN-

y

)

、

IL-6

因子却没有改变

］

a(

tumor

necrosis

factor

a,TNF-a)

「

35

。

可

见

，(

自噬在细胞因子的产生过程中并非一般炎症刺激的结

细胞发生

M2

表型极化

。

此外

,

在肿瘤相关巨噬细胞

tumor-

associated

macrophages

，

TAM)

的现

研究溶酶体

中蛋

发 酶

，

白

果,可能与更具体的机制相关

。

3

巨噬细胞自噬参与肝脏相关疾病的发生发展

组织蛋白酶

S

介导的自噬促进

TAM

向

M2

极化

，

有助于肿瘤

生长和转移,加速肿瘤恶化然而

「

33

］

。

，

自噬直接调节巨噬细

胞极化相关信号通路

，

还是调节巨噬细胞极化过程中关键蛋

药学研究,

"J

ournal

ofNo.5

Pharmaceutical

Research

2021

Vol.40

-

321

-

毒素重要成分可直接或间接参与包括肝炎在内的多种肝病

，

的发病进程半乳糖胺

;

D-

(

D-galactosamine,D-GalN

)

会引起

肝弥漫性坏死和肝脏炎症

,

和临床病毒性肝炎的病理性变化

化生长因子

0(

Transforming

0

growth

factor

，

TGF-0)

的分泌减

少通过介导线粒体自噬信号通路

［

51

］

，

Akt1/，

抑制

TIM-4

可

对抗

CCl

4

诱导的肝纤维化［

。

近期研究］抑制巨噬细

52

指出

，

相似

。诱导的急性重症肝炎常作为一种动物模

LPS/D-GalN

胞中单酰甘油脂酶

(

monoacylglycerol

lipase,MAGL)

对肝纤维

化的改善依赖于自噬小鼠原代

。

Atg

严伽

;Lyz-Cre

KC

中

IL

-1a

和

IL-10

分泌增多

,

导致肝细胞凋亡增多

［

53］

。

肝细胞

型用于研究急性肝损伤的生理毒理机制

、

［］

39-40

。

有研究表

明

，LPS/D-GalN

相比野生型小鼠

，

诱导的急性肝损伤在

dtg5"W

”

；

Lyz-Cre

小鼠中表现的更为严重

，

血清

IL-10

明显

凋亡是慢性肝病的一个常见特征

，

它通过促进肝肌成纤维细

升高

，

阻断

IL-10

受体信号通路后肝损伤减轻

，

巨噬细胞自

噬可通过抑制炎症小体依赖性

IL-10

的产生抑制

LPS/GalN

诱导的急性肝损伤

［

41

］

，

该自噬过程受生长阻滞特异性蛋白

6

(

growth

-

arrestspecific

-

protein

6,

GAS6

)

受体酪氨酸激酶

胞存活和增强其成纤维原性来促进纤维化过程

［。

54

］

肝纤维

化患者或肝硬化患者的肝单核细胞中

LC-3

相关的吞噬作

用增强

(

LC3-associated

phagocytosis

，，

LAP)

对进行抑制

LAP

肝脏炎症加重

，

肝纤维化恶化

［诱

55-56

］

o

机制研究表明丄

AP

AXL

调控

［巨噬细胞中窖蛋白

41此外

］

。

，(caveolin-1,Cav-1)

介导的

Notch1/HES1(hairy/enhancer of

split

1)

信号通路的激

活对自噬的调控介导了超顺磁性葡聚糖氧化铁纳米颗粒

路的激活

(iron

nanoparticles

superparamagneticSPI0Ns)

oxide

，

对巨噬细

胞

IL-

10

分泌的促进作用

，

抑制了炎症

，

改善了

LPS

诱导的

肝损伤

［

42

］

。

在硫代乙酰胺

()

thioacetamide

,

TAA

诱导的急性

肝损伤中促炎因子分泌升高

,KC

沉默

Atg5

后

，

,KC

向

M1

型

极化

，

精胺

(

spermine,SPM)

刺激自噬水平升高

KC

，

抑制其

M1

极化

，

从而改善了肝损伤

［。

43

］

酒精性肝病

(

alcoholic

liver

damage,ALD)

是一个复杂的

过程

，

酒精性肝炎是所有中最严重的一种

ALDM1

［［

4459

］

,ALD

动

物模型主要表现为脂肪变性和中度炎症

,

而人类患者恶化为

肝硬化甚至是肝衰竭才会被患者发现酒精会影响自噬过

。

程中的多个基因

，

干扰自噬流

［

45-46

］

。

KC

在慢性酒精诱导的

早期肝损伤中起到至关重要的作用诱导因子

。

给予小鼠

KChypoxia-inducible

抑制剂

GdCl

3

可部分显著改善肝功能

,

减少脂滴蓄积［

47

］

。

大麻素受

体

2(cannabinoid

receptor

2,CBR2)

对酒精诱导的肝损伤的保

护作用是通过对

KC

的激活调节实现的

，

其通过血红素氧合

酶

-1(heme

oxygenase-1

,

H0-

1)

诱导的自噬依赖途径抑制肝

脏炎症反应改善肝损伤

［

48

］

,CB2山；

激动剂在

g5"

”

"

Lyz-Cre

小鼠中对肝脏的保护作用被逆转强调了巨噬细胞自噬的必

要作用

。酒精喂养小鼠

6

周后,他

7";Lyz-Cre

叽

小鼠表现

为更严重的线粒体活性氧产生过剩

，CCL5

IL-10

、、

CXCL10

分泌增加和脂肪病变［

49

］

。

机制研究表明

，

胞内干扰素调节

因子

(

interferon，，

regulatoryfactor

IRF)

水平受到降解性自噬调

节

，

而由

TLR4-TRIF

介导的

IRF hepatocellularHCC

的表达可调节

CCL5

和

CX-(

CL10

的分泌49

［。

］

从而影响肝损伤进程

3.2

肝纤维化肝纤维化关键环节为肝脏星状细胞

(

hepatic

stellate

cells

,

HSC

)

的激活

［

50

］

,

细胞外基质

(

extracellular

matrix

,

ECM)

过度蓄积使肝脏结构发生可逆性改变需要特

。

别关注的是促炎性巨噬细胞的浸润和极化以及促炎性细胞

因子的产生可直接激活

HSC,

从而促进肝纤维化的发展

。肝

纤维化发生时，参与了肝脏各种生理病理过程。

KC

细胞中

T

细胞免疫球蛋白域与粘蛋白域

-

4(T-

immunoglobulin

cell

domaindomain

and

mucin

-4,TIM-

4)ki­

表达增多

，

对

TIM-4

的干扰抑制了蛋白激酶

B(protein

nase

B,PKB/Akt)

介导的活性氧的产生

，

导致

PINK1(PTEN-

induced

putativeLC3-II/I

kinase

1)

-Parkin

、

的激活抑制和转

导的抗炎和抗纤维化信号通路是由于

Fc

免疫受体

FCGR2A/

FcyRIIA

表达增强和

FCGR2APTPN6/SHP-1

介导的

抗炎通

，IgG

导致

LC3

+

吞噬小体对

的吞噬增加

。

然而有

研究表明

，

对

HSC

自噬的抑制可以阻碍其激活

，

发挥抗肝纤

维化的作用

［

57-58

］

o

因此

，

由于自噬在肝纤维化中具有细胞

特异性的作用

,

利用自噬途径进行细胞特异性药物递送系统

的设计

，

必定是将自噬作为抗纤维化治疗的潜在靶点值得考

虑的条件。

3.3

其他相关肝病

给予高脂饲料喂养的小鼠

LPS

刺激后

,

Atg

护

”

;Lyz-Cre

小鼠出现肝脏特异性炎症

,

而没有更严重

的脂肪组织炎症

］

，

自噬缺失调节巨噬细胞向

极化从而

促进了肥胖相关的炎症反应

。

在

MCD(methionine-choline-

deficient)

饮食喂养构建的小鼠非酒精性脂肪肝炎

(,

nonalcoholic

steatohepatitis

NASH

)

模型中

，

巨噬细胞内缺氧

水平升高

1

(

factor,HIF-1a)

,HIF-

1aHIF-1a

介导了

NF-介导

k

B

的激活和

CCL2

的释放

，

以及

的巨噬细胞自噬受损增加了

IL-10

的产生

［

60

］

。

-

322

-

巨噬细胞状态直接相关,巨噬细胞的功能转变受到多种刺激

药学研究

"J

ournal

of

Pharmaceutical

Research

2021No.5

Vol.40

,

[]YANG

15,

Z

KLIONSKY ：ahistory

Dmacroautophagy

alive

of

[(

J

]

.Nat

20109

Cell

)

Biol,12

,

：

814-822.

和周围环境的调控

。

作为一种天然的细胞防御生理过程

，

自

噬参与了先天免疫反应

。

大量研究揭示了自噬与巨噬细胞

的功能调控具有密切联系:从巨噬细胞分化到巨噬细胞诱导

极化

，

再到细胞因子的释放和炎症反应

，

巨噬细胞几乎所有

[

16,,,

]

FENGof

YHE

machinery

D et

YAOZmacroautophagy

[2014

J：

] (

.Cell,

Res

,

24)

124-41.

[

17,

]

of

WEN

XAn

KLIONSKYDJinyeast

.

overview

macroautophagy

[.J(

J

] )

Pt：1681-1699.

Mol

Biol9

,428

2016

,

A

的功能都与自噬相关

。

尽管对巨噬细胞自噬在肝病中的作

用研究越来越多但仍旧存在诸多尚未解决的问题

，

，

例如:不

[]

18

TANIDAmolecular

I. of

Autophagosome

formation

andmechanism

autophagy,：

[.Antioxid

J )2201-2214.

]14

(

Redox

Signal2011

,

11

同肝病中

，；

自噬调节巨噬细胞功能的具体作用机制

由于自

噬在不同细胞中作用的差异

，

如何靶向特定细胞设计调控自

噬的药物

；

自噬如何调控巨噬细胞成熟分化的不同阶段等

，

[]

19BASLof

DOSSOLmTORC1in

AA.

SMac

,

Emerging

TheRoles

­

romanaging

1110

Autophagy：

[(2019,

J(

]

.Cancers

Basel

),

)

1422.

[]

：

20H.Autophagosome

ZHAO,

Y epic

GAn

ZHANG

maturationjourney

fromthe

ERtoCell

218：

lysosomes,)

[J.J2019(

],

Biol

3

757-770.

这些问题的提出与解决将为以巨噬细胞自噬为靶标预防和

治疗肝病提供全新的探究方向

。

参考文献

：

[

1,

]

ROBINSON,HARMON

MC

W

O'FARRELLY

immunology

andand

in

its Immunol

J

role

inflammation

homeostasis[

]

.Cell

Mol

,

2016(267-276.

13

)

：

[

2,,etcells

]

liver

DIXON H

L

J

BARNESMinthe

,

TANG

r

[])

J,

.Compr

2013(

Physiol

,

32

：

785-797.

[

3,C.J

] [

KLBESImmune

P

JENNEResponses

in

the

Liver]

.

Annu

Rev

,

Immunol2018

(

36

)

：

247-277.

[

4TACKE

]

F.Targeting

hepatic

macrophagesliver

to

treatdiseases

[]66)

J.JHepatol,,

20176

(

：

1300-1312.

[5,et

]

MALIK­

SHENHepatocyte

Y M

sed

,,

S

A

AMIR

Auto

phagy

and

LeadsMouse

to

SynergisticIL-

Liver

1beta

TNF

Injury

and.Hepatology

2

Inflammation

[](

：

J,72

2020

,

)

595-608.

[ZHAO

6 E

]Met

­

AMIR

hepatocyte

,,

FONTANA

, au

L

tion

of

tophagy

increases

tumor

necrosisfactor-dependentinjury

liver

by

promoting

caspase-

Cell,20

8

activationJ2013

[

]

.

Death,

Differ

()

878-887.

7

：

[, R,,et

7WANG utophagy

]

YSINGH ­

XIANGchaper

Y

and

one-mediated

autophagy

arefor

required

hepatocyteresistance

to

oxidant

52

stress 1:277.

[ .1()

J

]

Hepatology

,

2010

,

266

-

[]

LOOSautophagosome

8 badandex

KRIEL

J

,The,

B.the

good

the

：

­

ploring23050-23063.

unanswered

questionscell

of

-dependent

autophagy

death

[]26

J,

)

.Cell2019

Differ

Death4

,

(

：

640-652.

[]

ALTMANAutophagy：

9,JC.,

B

J

RATHMELL

bad

notbut

goodOR

good569-570.

AND：

5

bad

[])

.Autophagy

J

,

2009

,

(

4

[ mo

10:

]Cellular

pathway­

YCHENY

L

L

,,

TOOZE

and

S

agy

lecular,14

mechanisms2 NF-kappaB

[]

Jhepatoma

.Autophagy2018 in

,)

(

：autophagydegradation

207-215.regulates

[ efficiency

11autophagy

]

SHLKLAA

d

Kinduces

, GINIGER

innateimmune

leading

activation

to

neurodegeneration

[]

J

.Autoph-

agy

,

2019)

,

151117-1119.

(：

6

[,

12BOLANDal

] B

NIXON： from

development

R

macroautophagy

to 5-6viaaxis

：a

degeneration ]

[]

)J

J polarization

Aspects

.Mol

Med2006503-519.Sci

,,

27phage

([

.

[

13 A

]KC

AMARAVADI

RDEBNATH

,,

KIMMELMAN

ing

Autophagy

in

Cancerand

： J

RecentFuture

Advances .

Directions

[]

Cancer

,

Discov

2019

,

99

(

)

：1181.

1167

-

[al

14Jet

]

Downregulation

GL

S

,,Contributes

TAN,of

. LAPTM4B

LI

Q

to

49

thethe via ,,:

ImpairmentLnopposed

34342-34354.

of

Autophagic

Flux

Chem2009284

Activation

of­

mTORC

Signaling

1

DuringIn

Myocardial

Ischemia/Reperfusion

jury

.Circ

[

JRestumortumor

]()

, :in

20207-

,e148-e165.associatedby

127accelerate

[]

SZATMARI small

21

of

Z

,

SASSrolesRab

autophagicGTPases

andupstream Autophagy

regulators：review

their[

J10

a,,

2014

]

.

()

7

：

1154-1166.

[

22KLMAN.Autophagy-monitoring

]

A

,,

KOMATSLM

MIZLSHIMA

and Autophagy10

autophagy

mice

- J201713 ：

deficient)

[](

.

,,

1619-1628.

[THIERRY

23

]

G

GLILLIAMS

J

M,

R,,et

BONNARDELish-

ment

andofthe

Maintenance

Macrophage

NicheJ

[

]

.

Immunity,

2020

,

52434-451.

(

3

)：

[]

hages

24

WYNN

T K

A

,TissueRepair,

Re-

VANNELLA

in

generation

,3

and

：

Fibrosis

[(

J.Immunity44450-462.

]

,,

2016

)

[],,,

25

ZHANG

FP MTOR

M

LILet

ZHOL­

signaling

pathwayregu

lates

macrophagedifferentiationin