Merck科学家开发酚类化合物的温和合成方法
在温和的反应条件下，芳基卤化物向苯酚的转化是有机化学领域一项长期而艰巨的挑战。Merck科学家，Patrick S. Fier博士和Kevin M. Maloney博士等人报道了钯催化剂催化的用苯甲醛衍生的肟作为羟基等价体的偶联反应，有效避免了使用强碱和产生Ar-Pd-OH中间体，在温和条件下高效实现了卤代芳香烃的酚羟基化反应。
苯酚及其衍生物在许多化学学科中应用很广泛，是医药，农药，材料等方面的重要基础原料。 酚也是有机化学中多种转化的共同中间体，很少有文献报道，在复杂分子中，且含有敏感官能团合成芳基酚类化合物。
由于卤代芳烃的普遍存在，芳基卤化物的羟基化是制备苯酚的最有吸引力的方法之一。
有文献报道，已经开发出，铜和钯催化的非活化卤代芳香烃转化为芳基酚类化合物的常归方法，但是铜催化的反应一般需要在高温和强碱条件下，且只适用于活性较高的溴代或碘代芳基卤代烃。钯催化剂能有效实现活性较低的氯代芳基烃向酚类转化，实现较高的反应收率需要使用氢氧化钠或氢氧化钾等强碱，但使用了这些的强碱性，对碱敏感的基团影响比较大。
另外，偶联过程中生成的Ar-Pd-OH中间体易与R2NH或ROH发生交换，生成一分子水和相应的Ar-Pd-NR2或Ar-Pd-OR，它们生成的速度比Ar-Pd-OH中间态还原消除还要快，故钯催化的芳基酚羟基偶联反应与底物中的活性基团存在一定的竞争性反应。
图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
Atrick S. Fier博士和Kevin M. Maloney博士等人提出，用合适的氢氧化物替代KOH或CsOH，可以克服以前报道的Pd催化的羟基化反应的局限性。确定氢氧化物替代物的标准是：
1：在温和的碱性条件下偶联，
2：形成一种中间态，该产物可在无毒的副产物的情况下原位生成芳基酚产物，
3：耐受亲电和碱敏感的功能，
4：在底物中存在苯酚产物和亲核位点的情况下进行反应
5：易获得，稳定且价廉。
考虑到以上考虑因素，苯甲醛肟被确定为会形成O-芳基肟中间体的轻度氢氧化物替代物（方案1 B）。碱诱导的原位消除将揭示苯酚产物以及伴随产生的苄腈。
在开发苯甲醛衍生的肟作为羟基等价体的偶联反应，实现卤代芳香烃的酚羟基化之前。作者有一些疑问：迄今为止，尚无关于Pd催化醛肟的O-芳基化的报道，尚不清楚这种反应是
否会发生。最初形成的氧芳基肟会参与一些副反应，因为有文献报道了零价钯会发生肟N-O键的插入反应。另外不清楚在温和的碱性反应条件下，未活化的芳氧基是否可以顺利的进行顺式消除。
带着这样些疑问，作者选择底物1进行条件筛选，运用高通量筛选的方法进行优化，考察了一系列Pd G3催化剂、溶剂和碱，得到的最佳反应条件是：RockPhos Pd G3作为催化剂，碳酸铯作为碱，DMF作为溶剂于80 ℃下反应（图2）。
图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
在最佳条件下，作者对底物的普适性进行了考察，从结果可以看出，反应的普适性很好，以84-98%的产率得到目标产物，此外我们也可以观察到，得到目标产物4a-4k。一些对碱敏感的基团如氰基，酯基和醛基等都能很好地兼容（图3）。
图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
作者随后进行了一些竞争性的实验研究，在标准条件下，选择性的添加剂一些（Nu-H）对反应有些什么影响。结果表明，反应体系在二级脂肪胺、一级芳香胺、二级芳香胺、二级酰胺、酚和醇等存在的下都大比例地选择性发生偶联反应。一级脂肪胺、一级酰胺等对反应影响比较大（图4）。
图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
作者在竞争性实验的基础上，为了证明该反应在合成复杂酚类化合物中的实用性如何，作者又进行了一些复杂卤代药物分子的偶联反应探索。在标准条件下，这些复杂的底物都能顺利进行偶联反应，以中等到良好的产率（55-83%）得到芳基酚类衍生物（图5）。
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